Sono state valutate l'efficacia e la sicurezza, con particolare attenzione alla sicurezza cardiovascolare, del nuovo doppio agonista del recettore GIP e GLP-1 Tirzepatide rispetto all'Insulina glargine ( Lantus ) negli adulti con diabete di tipo 2 e alto rischio cardiovascolare non adeguatamente controllato con farmaci ipoglicemizzanti orali.
Questo studio in aperto, a gruppi paralleli, di fase 3 è stato condotto in 187 siti in 14 Paesi nei cinque continenti.
I partecipanti idonei, di età pari o superiore a 18 anni, avevano il diabete di tipo 2 trattato con qualsiasi combinazione di Metformina, sulfonilurea o inibitore del co-trasportatore sodio-glucosio 2 ( SGLT2 ), emoglobina glicata ( HbA1c ) al basale del 7.5-10.5% ( 58-91 mmol/mol ), indice di massa corporea [ BMI ] di 25 kg/m2 o superiore e malattia cardiovascolare accertata o un rischio elevato di eventi cardiovascolari.
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale all'iniezione sottocutanea di Tirzepatide ( 5 mg, 10 mg o 15 mg ) o Insulina glargine ( 100 U/ml ) una volta a settimana, titolato per raggiungere una glicemia a digiuno inferiore a 100 mg/dl.
L'endpoint primario era la non-inferiorità ( 0.3% limite di non-inferiorità ) di Tirzepatide 10 mg o 15 mg, o entrambi, rispetto a Insulina glargine nella variazione di HbA1c dal basale a 52 settimane.
Tutti i partecipanti sono stati trattati per almeno 52 settimane, con il trattamento continuato per un massimo di 104 settimane o fino al completamento dello studio per raccogliere e giudicare gli eventi cardiovascolari avversi maggiori ( MACE ).
Le misure di sicurezza sono state valutate durante l'intero periodo di studio.
I pazienti sono stati reclutati tra il 2018 e il 2019. Sono stati selezionati 3.045 partecipanti, con 2.002 partecipanti assegnati in modo casuale a Tirzepatide o Insulina glargine. 1.995 hanno ricevuto almeno una dose di Tirzepatide 5 mg ( n=329, 17% ), 10 mg ( n=328, 16% ) o 15 mg ( n=338, 17% ) o Insulina glargine ( n=1.000, 50% ), e sono stati inclusi nella popolazione intention-to-treat ( ITT ) modificata.
A 52 settimane, le variazioni medie di HbA1c con Tirzepatide sono state -2.43% con 10 mg e -2.58% con 15 mg, rispetto a -1.44% con Insulina glargine.
La differenza di trattamento stimata rispetto a Insulina glargine è stata -0.99% per Tirzepatide 10 mg e -1.14% per 15 mg e il margine di non-inferiorità dello 0.3% è stato raggiunto per entrambe le dosi.
Nausea ( 12-23% ), diarrea ( 13-22% ), diminuzione dell'appetito ( 9-11% ) e vomito ( 5-9% ) sono stati più frequenti con Tirzepatide rispetto a Insulina glargine ( nausea 2%, diarrea 4%, diminuzione appetito inferiore a 1% e vomito 2%, rispettivamente ); la maggior parte dei casi è stata da lieve a moderata e si è verificata durante la fase di aumento della dose.
La percentuale di partecipanti con ipoglicemia ( glicemia inferiore a 54 mg/dl o grave ) è stata inferiore con Tirzepatide ( 6-9% ) rispetto a Insulina glargine ( 19% ), in particolare nei partecipanti non-trattati con sulfoniluree ( Tirzepatide 1-3% vs Insulina glargine 16% ).
Eventi considerati MACE-4 ( morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus, ospedalizzazione per angina instabile ) si sono verificati in 109 partecipanti e non sono aumentati con Tirzepatide rispetto a Insulina glargine ( hazard ratio, HR=0.74 ).
Durante lo studio si sono verificati 60 decessi ( n=25, 3%, Tirzepatide; n=35, 4%, Insulina glargine ).
Nelle persone con diabete mellito di tipo 2 e rischio cardiovascolare elevato, Tirzepatide, rispetto a Insulina glargine, ha dimostrato una maggiore e clinicamente significativa riduzione di emoglobina glicata con una minore incidenza di ipoglicemia alla settimana 52. Il trattamento con Tirzepatide non è stato associato a un eccesso di rischio cardiovascolare. ( Xagena2021 )
Del Prato S et al, Lancet 2021; 398: 1811-1824
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